STEM-PD, den första stamcellsbehandlingen för Parkinsons sjukdom testas nu i Europa. Resultatet hittills lovar gott. Fyra patienter har opererats det senaste året – alla uppges må bra.
Text: Malin Parmar
STEM-PD är ett projekt som genomförs av kliniska och prekliniska forskarteam i Sverige och i Storbritannien. Dess mål är att utveckla en säker och effektiv stamcells-baserad behandling för individer med Parkinsons sjukdom. I den klinisk STEM-PD studien (https://stem-pd.org) transplanteras nu dopaminceller, som tagits fram från stamceller, in i hjärnan hos patienter med Parkinsons sjukdom. Efter transplantationen kommer cellerna att mogna till nya funktionella dopaminceller med målet att ersätta de dopaminceller patienten har förlorat under sjukdomens gång. Den kliniska prövningen är en akademisk studie och alla operationer sker vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Denna artikel beskriver forskningen som ledde fram till studien, uppdaterar kring progressen av den kliniska studien, samt blickar framåt mot framtida utveckling.
Parkinsons sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som karaktäriseras av symtom såsom skakningar, stela muskler och sämre rörelseförmåga. Symtomen är ett resultat av förlusten av dopaminceller, som är en specifik typ av celler i hjärnan. Dessa nervceller utsöndrar signalsubstansen dopamin i specifika delar av hjärnan för att kontrollera våra rörelser. I takt med att de dopaminproducerande cellerna förloras blir patientens symtom stegvis värre.
Det finns idag ingen behandling som botar eller kan sakta ner förloppet av Parkinsons sjukdom. Sjukdomen behandlas vanligtvis med läkemedel som höjer dopaminnivån i hjärnan, men eftersom sjukdomen fortgår avtar effekten av läkemedlen efterhand och det är vanligt att fler och svårare biverkningar utvecklas med tiden.
Ett annat sätt att behandla sjukdomen skulle vara att ersätta de förlorade dopamincellerna genom att transplantera in nya friska celler såsom nu görs i STEM-PD. Till skillnad från tidigare liknande studier som baserats på vävnad från aborterade foster (https://transeuro.org.uk) är STEM-PD en så kallad cellersättningsterapi med celler framtagna från stamceller. Genom transplantation hoppas man ersätta de förlorade dopamincellerna och återbygga och reparera hjärnan genom att transplantera in nya friska dopaminproducerande celler. Målet med behandlingen är att på detta sätt behandla de rörelsesymptom som beror på hjärnans dopaminbrist så att patienterna ska kunna återfå rörelseförmågan samtidigt som deras behov av daglig dopaminmedicinering minskar. Då cellerna placeras precis i det område som dopaminet behövs (Putamen) och kommunicerar med befintliga celler i hjärnan minimerar man risken för de biverkningar som är kopplade till långvarig medicinering med dopamin.
Forskare i Malin Parmars grupp tittar i mikroskop på dopaminceller framtagna från stamceller. Fotograf: Kenneth Rouna
STEM-PD cellerna, d.v.s de celler som transplanteras i STEM-PD studien består av dopaminprogenitorceller, d.v.s omogna celler som kan bilda fungerande dopaminceller, den typ av nervcell som förloras vid Parkinsons sjukdom, efter att ha mognat inne i hjärnan. Dessa celler tas fram från stamceller som har förmågan att både dela sig för att skapa fler stamceller (självförnyas) och mogna (differentiera) till vilken celltyp som helst i kroppen.
Ett av STEM-PD teamets huvudfokus har varit att bättre förstå hur dopaminceller utvecklas normalt i hjärnan under fostertiden, och hur vi kan efterlikna detta för att göra dopaminceller från stamceller i labbet. Många års arbete inom teamet har lett till utvecklingen av metoder och protokoll som kan användas för att på ett effektivt sätt styra stamceller till transplanterbara dopaminprogenitorceller på bara 16 dagar. Dessa celler är väldigt lika de dopaminprogenitorceller som hittas i fostrets hjärna och som mognar till dopaminceller i den vuxna hjärnan. Prekliniska studier har visat att cellerna mognar till funktionella dopaminceller efter transplantation i olika djurmodeller. Dessa studier visar att de transplanterade dopamincellerna producerar och frisätter dopamin, att de kan återuppbygga och på nytt koppla in sig i hjärnans nätverk och ge en effekt på rörelsesymtom.
Innan cellerna testas i patienter har vi utfört omfattande och rigorösa pre-kliniska säkerhets- och effektstudier i djurmodeller av Parkinsons sjukdom. Dessa studier har noggrant granskats och godkänts av Etikprövningsmyndigheten och Läkemedelsverket som ansvarar för att reglera läkemedel i Sverige samt av Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) i Storbritannien. För att uppnå så hög säkerhet som möjligt så har experimenten som granskades av myndigheterna utförts med exakt de STEM-PD celler som transplanteras till deltagarna i den kliniska prövningen.
De viktigaste slutsatserna som dessa säkerhetsstudier har visat är:
Cellerna transplanteras till hjärnan under en operation som tar flera timmar. Här guidar neurokirurgen Hjalmar Bjartmarz med stor precision cellerna till precis rätt område i hjärnan. Fotograf: Gunnar Gunnarsson
STEM-PD är en multicenterstudie med patienter från Sverige och Storbritannien, där alla transplantationer utförs på Skånes universitetssjukhus i Lund. Studien är en enarmsstudie (enbart behandling) som är utformad för att testa säkerheten av en doseskalering med två doser av dopaminprogenitorceller som producerats från stamceller. Det är första gången denna typ av behandling testas.
STEM-PD är alltså en s.k. fas 1/2a-studie som undersöker säkerhet och tolerabilitet, d.v.s vilka och antal biverkningar och deras svårighetsgrad som kan uppstå efter transplantation av cellerna till hjärnan hos patienter med måttlig Parkinsons sjukdom. Det främsta effektmått som studien utvärderar är säkerhet och tolerabilitet ett år efter transplantationen, men cellernas effektivitet kommer också att utvärderas med hjälp av kliniska bedömningsskalor och hjärnavbildningsmetoder 36 månader efter transplantationen.
Den första patienten transplanterades på Skånes Universitetssjukhus i Lund i februari 2023, och under året transplanterades alla fyra patienter i dosgrupp 1. Dessa patienter har nu följts upp under 6-12 månader. Inga oroväckande biverkningar relaterat till cellerna har rapporterats och patienterna uppges må bra. PET-kameraavbildning visar tecken på cellöverlevnad av de transplanterade dopamincellerna, men det är ännu för tidigt att utvärdera cellernas kliniska effekter. Baserat på dessa lovande säkerhetsdata har teamet nu initierat den planerade doshöjningen och första patienten i dosgrupp 2, med den högre dosen celler, transplanterades i april 2024. Dosering av de resterande tre patienter planeras slutföras under året.
Resultat av studiens primära syfte (säkerhet efter tolv månader för alla åtta patienter) förväntas rapporteras under 2026. För att utvärdera den kliniska effekten måste vi vänta ännu längre, till 2028. Anledningen till detta är att cellerna efter de har transplanterats till hjärnan behöver mogna till dopaminnervceller som producerar och frisätter dopamin. Denna mognadsprocess tar många månader och det kan ta upp till tre år (eller ännu längre) tills dess att den fulla effekten av STEM-PD cellerna kan mätas.
Malin Parmar, professor i cellulär neurovetenskap, leder STEM-PD. Fotograf: Kenneth Rouna
STEM-PD är en akademiskt ledd fas 1/2a studie med primärt mål att utvärdera säkerhet av cellprodukten STEM-PD. Härifrån är steget trots allt långt till ett tillgängligt läkemedel för alla patienter. För att nå dit har forskarna vid Lunds Universitet etablerat ett samarbete med Novo Nordisk som utvecklar STEM-PD cellerna till en global terapi (www.novonordisk.com/science-and-technology/cell-therapy.html).
Utöver detta finns det massor av intressant forskning som syftar till att utveckla ännu bättre stamcellsbehandlingar:
Kombinationsbehandlingar: Det är vanligt att man vid Parkinsons sjukdom upplever olika symptom utöver de som drabbar rörelsesystemet. Exempel på sådana symptom innefattar sömnsvårigheter, förstoppning, och kognitiva problem. Dessa så kallade icke-motoriska symptom är till stor del oberoende av dopaminnivåerna i hjärnan och påverkas därför inte direkt av cellterapier med dopamineceller som STEM-PD. Agnete Kirkeby, som lett cellutvecklingen inom STEM-PD ,forskar nu vidare på att ta fram kolinerga celler (som producerar signalsubstansen acetylkolin) från stamceller för en framtida kombinationsterapi där de patienter som har hög risk att utveckla demens transplanteras med både kolinerga och dopaminerga celler.
Patientspecifika behandlingar: I STEM-PD behandlas alla patienter med samma celler från en omatchad donator. För att förhindra avstötning behandlas deltagarna i studien därför första året med en immundämpande behandling. Malin Parmar som leder STEM-PD teamet jobbar nu bl.a. med att ta fram patientspecifika behandlingar där man utgår från patientens egna hudceller som programmeras om till friska varianter av patientens egna dopaminceller.
Pluripotenta stamceller karaktäriseras av två unika egenskaper – en obegränsad kapacitet att dela på sig och skapa fler stamceller (självförnyelse) och en förmåga differentiera, d.v.s bilda mogna celltyper. Att stamcellerna är pluripotenta betyder just att det har förmåga att mogna till vilken specialiserad celltyp i den vuxna kroppen som helst. De pluripotenta stamceller som används för att skapa STEM-PD cellerna kommer från embryonala stamceller som har odlats fram från ett embryo som blivit över efter provrörsbefruktning.
De pluripotenta stamcellernas speciella egenskaper gör dem till väldigt viktiga redskap för medicinsk forskning, läkemedelsutveckling och regenerativ medicin. Det faktum att stamceller kan dela på sig för att skapa nya stamceller gör att de kan odlas i stor skala på labbet och att man därmed kan använda dem för att besvara många frågor innan man går vidare till kliniska prövningar.
Det pågår idag mycket forskning kring cellterapi för många sjukdomar i hjärnan såsom Parkinsons, Huntingtons, Stroke, ALS, epilepsi och narkolepsi. Av dessa har Parkinsons sjukdom länge identifierats som en ”enkel/forerunner” kandidat för cellersättningsterapier då det är endast en specifik celltyp som behöver ersättas på en specifik plats i hjärnan. Detta till skillnad från tex stroke, där ofta flera celltyper behöver ersättas eller ALS där celler i många olika områden behöver ersättas. I Lund går erfarenheten av cellterapi för parkinsonsjuka tillbaka till 80- och 90-talen och man vet att tillförda dopaminceller kan fungera utmärkt i många år efter transplantation. Vad som behövts är en stabil tillgång på celler, vilket de embryonala stamcellerna utgör.
Hemsida: https://stem-pd.org
Kontaktinfo: info@stem-pd.org Det går bra att maila på både svenska och engelska till denna adress
Det är inte möjligt att anmäla intresse att delta i studien.