Orsaken till Parkinsons sjukdom är att nervceller, framför allt de som producerar dopamin, progressivt dör. Detta leder till en långsamt tilltagande brist på signalsubstansen dopamin i hjärnan. Nervcellerna som producerar dopamin dör på grund av ansamlingen av Lewykroppar.
Varför vissa personer får Parkinsons sjukdom är inte helt klarlagt, men troligen samverkar flera riskfaktorer. Exempelvis kanske en viss ärftlighet gör att man blir mer känslig för skadliga miljöfaktorer.
Den främsta riskfaktorn för att få Parkinsons sjukdom är ålder; ju högre ålder, desto högre risk. Hos alla människor sjunker nivåerna av dopamin med tiden, men vid Parkinsons sjukdom går processen mycket fortare.
Det finns en viss ärftlighet för Parkinsons sjukdom, och 15–20 procent av dem med Parkinsons sjukdom har en nära släkting med sjukdomen. Dessutom finns det genetiska markörer för sjukdomen hos en liten del (omkring 5 procent).
Vissa miljögifter verkar öka risken för Parkinsons sjukdom, bland annat kolvätelösningsmedel, insektsbekämpningsmedel och nervgifter (neurotoxiner).
Enligt vissa studier är risken att utveckla Parkinsons sjukdom högre för personer som vuxit upp på landet och druckit vatten från egen brunn. Om detta beror på miljögifter, tungmetaller eller något annat är inte klarlagt.
Vissa typer av huvudskador kan ge upphov till symtom som liknar de vid Parkinsons sjukdom. Sådana skador kan bland annat orsakas av slag mot huvudet, stroke eller hjärntumör.
Ärftliga former av Parkinsons sjukdom kan bero på en punktmutation i genen SNCA (synuklein alfa) eller att man har två eller tre kopior av SNCA. SNCA kodar för proteinet alfa-synuklein, som ansamlas i nervcellerna där de bildar Lewy-kroppar.
En annan gen där mutationer kan ge upphov till Parkinsons sjukdom är Parkin-genen. Denna form av Parkinsons sjukdom utvecklas i tidig ålder och har inget att göra med bildning av Lewy-kroppar.
Det finns även många andra många andra gener som har samband med Parkinsons sjukdom, exempelvis PARK7, PINK-1 och LRRK2.
Ett exempel på omgivningsfaktorer som anses öka risken för Parkinsons sjukdom är difenyl, ett antimögelmedel. På 1960-talet utsattes arbetare på Vargöns pappersbruk utanför Vänersborg för difenyl. Medlet tillsattes i papper som användes för att vira in apelsiner i, och flera av arbetarna utvecklade Parkinsons sjukdom. År 2007 fick tre av dem sin sjukdom klassad som arbetsskada. Difenyl är sedan länge förbjudet i Sverige.
Ett annat exempel är rotenon, ett nervgift som verkar genom att blockera syreupptagningen hos fiskar. Det har bland annat använts för att bekämpa naturliga fiskbestånd inför inplantering av ädelfisk, vid sanering av sjukdom hos odlad fisk och för att få bort fisk med höga halter av cesium efter Tjernobyl-olyckan 1986. Rotenon har även använts som insektsbekämpningsmedel i trädgårdar och vid bekämpning av insekter på boskap och husdjur.
Ytterligare ett exempel är MPTP, ett nervgift som upptäcktes 1982 genom att några narkotikamissbrukare intog en felaktigt tillverkad syntetisk opiat, meperidin, och sedan drabbades av parkinsonliknande symtom.